Un grand pas en avant pour la découverte de médicaments à base de brachyury

David Drewry. Photo : Jeyhoun Allebaugh/UNC-Chapel Hill

La découverte de médicaments qui s'attaquent au brachyury, le talon d'Achille du chordome, représente probablement la voie la plus prometteuse vers des traitements hautement efficaces pour cette maladie - et pourrait éventuellement contribuer au traitement d'autres cancers dans lesquels le brachyury joue un rôle.

La clé de voûte, et ce qui manquait jusqu'à présent, ce sont des composés chimiques capables de se lier fortement et spécifiquement à la protéine brachyury, servant ainsi de point de départ à la conception de médicaments qui perturbent la fonction de brachyury ou déclenchent sa destruction.

Aujourd'hui, les bénéficiaires d'une subvention dans le cadre de notre initiative de découverte de médicaments contre la brachyurie ont réalisé un exploit autrefois considéré comme improbable : ils ont mis au point de nombreux composés chimiques capables de se lier solidement à la brachyurie.

Auparavant, grâce à un financement pilote de la Chordoma Foundation et de la Mark Foundation for Cancer Research, des scientifiques de l'université de Caroline du Nord, de l'université d'Oxford et de l'Institut de recherche sur le cancer ont identifié plusieurs points de la protéine brachyury où les composés pouvaient se lier faiblement, fournissant ainsi un point de départ pour la création de liants plus puissants.

Forts de cette première percée, nous avons investi il y a deux ans, en partenariat avec la Mark Foundation et la Marcus Foundation, dans un effort à l'échelle industrielle visant à optimiser ces premiers résultats pour en faire des composés capables d'éliminer réellement le brachyury dans les cellules.

Depuis lors, les chercheurs ont conçu et produit environ 3 500 nouveaux composés - un nombre considérable par rapport aux normes universitaires - et ont testé leur capacité à se lier au brachyury. Fait remarquable, un certain nombre de ces nouveaux composés se lient au brachyury 100 fois plus puissamment que tous les composés connus au début de leur projet.

Ces progrès extraordinaires contribuent largement à éliminer l'une des plus grandes sources d'incertitude et de risque dans la recherche de médicaments contre le brachyury : il y a désormais peu de raisons de croire que le brachyury est "impossible à traiter", comme on le supposait jusqu'à récemment.

À partir de là, l'objectif est d'améliorer encore ces composés jusqu'à un point d'inflexion critique où ils peuvent éliminer le brachyury de manière fiable dans les cellules et les modèles animaux - dans le jargon du développement de médicaments, les composés à ce stade sont connus sous le nom de "sondes". Une fois disponibles, ces sondes serviront de modèles avancés à partir desquels concevoir des médicaments pour d'éventuels essais cliniques, et pour permettre aux chercheurs d'étudier et de valider le brachyury en tant que cible dans d'autres types de cancer, notamment du sein, du poumon, du côlon et de la prostate.

D'ordinaire, les données à l'origine d'un tel progrès seraient soigneusement conservées dans le but de maintenir un avantage important sur les concurrents potentiels. Mais ce projet suit les règles du jeu du Consortium de génomique structurelle, de sorte que toutes les structures chimiques ont déjà été partagées publiquement. Par conséquent, tout chercheur ou entreprise s'aventurant dans la découverte de médicaments à base de brachyury aura une longueur d'avance et pourra éviter le temps, le risque d'échec et les dépenses inutiles liés à la répétition de cette phase du projet par ses propres moyens. En comblant la "vallée de la mort" dans le développement de médicaments - le fossé risqué entre la découverte précoce et le moment où les incitations du marché peuvent conduire à de nouveaux investissements - ce projet rend le travail difficile de la découverte de médicaments à base de brachyury beaucoup plus faisable pour d'autres équipes. De plus, au fur et à mesure que nos bénéficiaires poursuivront leurs travaux de développement de sondes de brachyury, des données supplémentaires seront publiées pour que chacun puisse les exploiter à tout moment.

Ce projet ne sert pas seulement à réduire les risques liés à la découverte de médicaments contre le brachyury, mais il crée également un précédent pour la mise au point de médicaments contre d'autres cibles difficiles à l'avenir. Nous sommes reconnaissants à la Mark Foundation for Cancer Research, à la Marcus Foundation et à tous ceux qui ont contribué à ce projet de nous avoir aidés avec audace à nous attaquer à un problème que la plupart des autres considéraient comme impossible. Grâce aux investissements catalytiques que nous avons réalisés ensemble, la voie vers la mise à disposition de médicaments contre le brachyury aux patients se précise. En poursuivant nos efforts, nous sommes impatients de voir ce projet franchir la ligne d'arrivée et les investissements ultérieurs que les sondes qui en résulteront attireront.