Ces dernières années, les chercheurs ont identifié le talon d'Achille du chordome : une protéine appelée brachyury, qui alimente et soutient le cancer. Jusqu'à présent, s'attaquer à brachyury a été une bataille difficile. Mais de nouvelles recherches ont permis d'éclairer la voie à suivre : avec le soutien de la Chordoma Foundation, les scientifiques ont démontré que le brachyury pouvait être directement dégradé et que cette dégradation entraînait l'arrêt de la croissance des cellules de chordome.
"Cette étude renforce notre confiance dans la poursuite du brachyury en tant que cible médicamenteuse", déclare l'auteur principal, le Dr Hadley Sheppard, de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres (anciennement du Baylor College of Medicine, où ces travaux ont été menés). Charles Lin, chercheur principal de Kronos Bio, ajoute : "Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si ces résultats peuvent être reproduits dans des conditions plus proches des tumeurs humaines, mais l'arrêt de la croissance des cellules de chordome est tout à fait frappant."
Brachyury appartient à une classe de protéines appelées facteurs de transcription, qui ont été considérées comme "non médicamentables" parce qu'elles ne présentent pas de caractéristiques structurelles auxquelles les médicaments traditionnels peuvent facilement se lier. Mais une technologie qui change la donne est récemment entrée en scène : la dégradation ciblée des protéines, qui aide nos cellules à éliminer les protéines indésirables. Les promesses de cette technologie sont explorées dans le cadre d'une série de projets de découverte de médicaments de Brachyury financés par la Fondation.
Pour imiter ce qui pourrait se produire avec un éventuel médicament dégradant le brachyury, l'équipe du Dr Sheppard a remplacé la protéine native du brachyury dans les cellules du chordome par une version modifiée à laquelle on pourrait donner l'ordre de se dégrader sur commande. Ils ont eu le plaisir de constater que lorsque le brachyury est dégradé dans ces cellules, celles-ci cessent définitivement et irréversiblement de croître - même si les niveaux de brachyury augmentent à nouveau. Elles sont également devenues de plus en plus sensibles à la mort cellulaire, ce qui signifie qu'elles pourraient être plus sensibles au traitement par des médicaments de chimiothérapie qui ne fonctionnent normalement pas bien dans le chordome.
En outre, en cartographiant la régulation du brachyury dans les cellules de chordome, les chercheurs ont découvert que le brachyury stimule sa propre production en s'assemblant physiquement en une gouttelette liquide dans la cellule, ce qui entraîne une boucle de rétroaction positive qui le maintient activé aux niveaux élevés requis pour la croissance de la tumeur. En utilisant cette boucle de rétroaction comme point d'attaque potentiel, les chercheurs ont découvert que la dégradation du brachyury, même temporaire, rompait le cycle qui maintient le brachyury activé. Ils ont également observé qu'une classe existante de médicaments appelés inhibiteurs de CDK transcriptionnelles pouvait perturber la boucle de rétroaction et arrêter le brachyury, mais pas aussi rapidement ou spécifiquement que la dégradation directe du brachyury. Néanmoins, alors que des médicaments dégradant le brachyury sont en cours de développement, les inhibiteurs transcriptionnels de CDK représentent une approche provisoire très prometteuse et sont déjà étudiés dans le cadre du programme de criblage de médicaments de la Fondation.
Outre ces résultats importants, le Dr Sheppard et ses collègues ont créé un ensemble d'outils - des lignées cellulaires modifiées et des tests de laboratoire - qui seront indispensables à tous ceux qui cherchent à mettre au point des médicaments contre le brachyury. Ces outils seront de plus en plus demandés au fur et à mesure que les preuves du bien-fondé du brachyury en tant que cible thérapeutique s'accumuleront. Ils seront mis à la disposition du public et faciles d'accès, conformément à l'engagement de la Fondation de supprimer les barrières traditionnelles qui entravent les progrès scientifiques rapides.
Dans l'ensemble, ce projet vient s'ajouter aux preuves encourageantes et de plus en plus urgentes que la dégradation du brachyury est une approche thérapeutique solide pour le chordome. Il s'inscrit dans le cadre des recherches en cours soutenues par la Fondation pour développer des composés qui bloquent ou dégradent directement le brachyury. Et comme le brachyury semble jouer un rôle dans les métastases et la résistance aux traitements de cancers plus courants - dont le cancer du sein, du poumon et du côlon - la capacité à l'attaquer pourrait avoir des implications bien au-delà du chordome.
Grâce à des investissements continus, des médicaments ciblant le brachyury pourraient faire l'objet d'essais cliniques d'ici quelques années.
Comment aider
Nous savons que le chordome est un problème qui peut être résolu. La rapidité avec laquelle il sera résolu dépend de la contribution de chacun d'entre nous, qu'il s'agisse de faire un don, d'organiser une collecte de fonds ou de participer à la recherche. Chacun d'entre nous touché par le chordome a de nombreuses possibilités d'alimenter les progrès de la recherche qui amélioreront considérablement les traitements et les résultats.