Notre approche
Afin de mettre les traitements ciblant TBXT à la disposition des patients atteints de chordome, la Chordoma Foundation travaille activement à faciliter, réduire les risques et accélérer chaque étape du processus de découverte et de développement des médicaments TBXT :
finançant la recherche fondamentale sur la fonction de TBXT
en développant des ressources, des outils et des ensembles de données partagés permettant la recherche
en offrant une gamme de capacités de découverte biologique et de recherche translationnelle par l'intermédiaire des Chordoma Foundation Labs
collaborant avec des entreprises et des chercheurs pour permettre un développement efficace des médicaments.
Travailler ensemble
En nous appuyant sur les capacités de notre laboratoire, nous souhaitons collaborer avec les entreprises et les chercheurs pour faire progresser les molécules ciblant le TBXT à tous les stades de leur développement.
Notre soutien est adapté aux besoins spécifiques de chaque programme.
Nous vous invitons à prendre contact avec notre équipe afin d'étudier comment nous pouvons compléter votre expertise et vos intérêts uniques pour le traitement de la TBXT.
Identification et validation des résultats
Nous donnons accès à des essais de criblage à haut débit afin d'identifier les molécules ciblant TBXT et d'évaluer leur potentiel. Notre objectif est d'abaisser la barrière d'entrée pour cibler TBXT et de permettre des décisions rapides de type "go/no-go".
Optimisation des pistes
Nous pouvons prendre en charge des cycles itératifs d'essai/conception pour faciliter l'optimisation des composés ciblant le TBXT en vue de l'identification de candidats de premier plan.
Optimisation des pistes et au-delà
Nous souhaitons conclure des partenariats afin de faire progresser les candidats grâce à l'optimisation des pistes, au développement préclinique et, enfin, au dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) et au développement clinique.
Ressources disponibles
Protéine TBXT purifiée
TBXT recombinant (protéine pleine longueur ou domaine de liaison à l'ADN isolé) exprimé dans E.coli et purifié par chromatographie d'affinité et d'exclusion de taille.
TBXT pleine longueur (AviTag C-terminal)
Domaine de liaison à l'ADN (à venir)
Tests de prolifération cellulaire
Test de prolifération CellTiter-Glo(lien vers le protocole)
Nos partenaires du Consortium de génomique structurelle (SGC) ont produit les ensembles de données suivants, en libre accès, relatifs à la découverte de médicaments à base de TBXT :
TBXT SGC TEP
Domaine de liaison à l'ADN de TBXT (structure cristalline liée à l'ADN)
Modèles précliniques de chordome
Nous avons rassemblé une collection de lignées cellulaires de chordome validées et bien caractérisées, de modèles CDX et PDX qui sont disponibles dans nos référentiels. Pour en savoir plus , cliquez ici.
Capacités disponibles
Lignées cellulaires modifiées
- Nous avons conçu des lignées cellulaires de chordome et d'autres lignées cellulaires tumorales positives pour exprimer un ARNsh TBXT inductible à la doxycycline. L'inactivation inductible de TBXT a été validée par Western blots, immunofluorescence et/ou RT-PCR. Ces lignées expriment également la GFP de manière constitutive. Les lignées cellulaires modifiées suivantes sont disponibles grâce à la collaboration de CF Labs :
- U-CH1 (chordome) TBXT shRNA
- H460 (NSCLC) TBXT shRNA
- SW480 (colorectal) TBXT shRNA
Essais de liaison et essais structuraux
Résonance plasmonique de surface (SPR) : Nous utilisons un système SPR Biacore 8K pour découvrir les ligands de TBXT. Le TBXT purifié et biotinylé est immobilisé sur une puce de capteur recouverte de streptavidine et la liaison des composés au TBXT est évaluée en utilisant l'affinité à l'état stable. Pour en savoir plus sur notre protocole , cliquez ici.
RMN biomoléculaire (bientôt)
Cristallographie (bientôt)
Bioinformatique structurelle (bientôt)
Test du rapporteur TBXT
Pour déterminer si les composés inhibent fonctionnellement TBXT, nous avons modifié les cellules H460 pour qu'elles expriment la GFP en aval d'un élément de réponse TBXT. Nous pouvons évaluer l'inhibition de TBXT à haut débit en contrôlant les niveaux de GFP à l'aide d'un lecteur de plaque à fluorescence.
Essais fonctionnels
Essai de gène rapporteur pour évaluer l'inhibition de l'activité transcriptionnelle de TBXT
qRT-PCR pour mesurer l'expression des gènes cibles de TBXT, notamment TBXT, YAP1 et KRT8.
Études d'efficacité des xénogreffes
Études du mécanisme d'action
Inhibition de la liaison à l'ADN (essai de déplacement de la mobilité électrophorétique/protocole d'essai de déplacement du gel de l'ADN)
Essai de dégradation et de sauvetage du TBXT
Pourquoi TBXT ?
L'expression de TBXT est une caractéristique quasi universelle du chordome. Ce facteur de transcription est un régulateur essentiel du développement de la notochorde embryonnaire, et un nombre croissant de preuves suggère qu'il est un régulateur principal du chordome et qu'il est nécessaire à la croissance de la tumeur. Notamment, des études de génomique fonctionnelle ont identifié TBXT comme un élément génétique essentiel dans les cellules du chordome. Il semble également que son expression soit minimale dans les tissus adultes sains, ce qui en fait une cible thérapeutique attrayante.
Au-delà du chordome, TBXT a également été associé à la progression tumorale, à la résistance aux traitements et aux mauvais résultats pour les patients dans plusieurs autres cancers, notamment le poumon, le côlon, le sein et la prostate.
Cela souligne la valeur potentielle de la TBXT en tant que cible thérapeutique dont l'intérêt dépasse largement le cadre du chordome.
(Photo : Dimitrios, patient atteint d'un chordome, visite les Chordoma Foundation Labs avec son père, Theodore.)
En savoir plus sur le rôle de TBXT dans le chordome et d'autres tumeurs solides
S'engager avec nous
Si vous êtes une entreprise ou un chercheur intéressé par l'exploration de TBXT en tant que cible thérapeutique, nous vous invitons à nous contacter pour en savoir plus sur la manière dont nous pouvons soutenir vos efforts.
Si vous êtes un bailleur de fonds ou un donateur dont l'objectif est d'avoir un impact significatif dans la lutte contre le chordome et d'autres cancers associés à TBXT comme le poumon, le côlon, le sein et la prostate, nous vous invitons à envisager une contribution à ce travail.