Photo : Les boursiers Itai Yanai, PhD, Claudia Scholl, MD, et Mateusz Bujko, PhD
Les investissements dans la recherche sur le chordome portent leurs fruits, plusieurs thérapies s'étant récemment révélées prometteuses dans les essais cliniques. Cependant, notre quête de traitements plus efficaces et personnalisés pour un plus grand nombre de patients atteints de chordome reste urgente. Nous avons ainsi renforcé certains de nos partenariats avec des chercheurs du MD Anderson Cancer Center, de l'Université de New York et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) qui ont fait leurs preuves dans la recherche sur le chordome, tout en soutenant des scientifiques talentueux qui apportent leur expertise dans ce domaine pour la première fois.
D'un montant total d'environ 2 millions de dollars, les projets visent trois objectifs principaux : mieux comprendre la fonction du TBXT (également connu sous le nom de brachyury, le principal talon d'Achille du chordome), identifier des cibles pour des modalités thérapeutiques dirigées vers des molécules à la surface des cellules, et découvrir des aspects de la biologie du chordome qui peuvent mener à de nouvelles stratégies de traitement plus personnalisées. Ensemble, ces investissements devraient générer des données importantes susceptibles de débloquer de nouvelles options thérapeutiques et d'ouvrir la voie à de meilleurs soins pour les patients atteints de chordome.
Fonction du brachyury dans les cellules de chordome
Trois projets complémentaires visent à mieux comprendre le comportement du TBXT (également appelé brachyury), ce qui sera déterminant pour orienter le développement actuel et futur de médicaments à base de brachyury :
Identifier comment brachyury est activé dans le chordome. On sait que le brachyury est universellement exprimé dans le chordome, mais on ne connaît pas les mécanismes internes qui régissent son expression. Ce projet de 300 000 dollars sur deux ans, dirigé par Kadir Akdemir, PhD au MD Anderson Cancer Center, vise à mieux comprendre comment la configuration de l'ADN dans les cellules tumorales permet à ces cellules de maintenir l'expression du gène TBXT, dans le but ultime de mettre en lumière de nouveaux moyens de l'éteindre.
Étudier comment TBXT contrôle d'autres gènes. Comme un chef d'orchestre, TBXT contrôle l'expression de nombreux autres gènes qui comprennent la pathogenèse du chordome, mais les mécanismes moléculaires de ce contrôle restent mal compris. Avec un soutien de plus de 200 000 dollars sur deux ans, le docteur Sebastian Arnold et ses collègues de l'université de Fribourg étudieront en détail la manière dont TBXT exerce son influence sur d'autres gènes, ce qui pourrait conduire à l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Comprendre quels gènes TBXT régule. On sait que TBXT contrôle de nombreux autres gènes et processus cellulaires, mais la liste complète n'a pas encore été énumérée et les variations entre les tumeurs restent inconnues. Grâce à une subvention de 150 000 dollars sur un an, Claudia Scholl, du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), et ses collègues utiliseront des outils de biologie chimique pour arrêter le brachyury dans les cellules de chordome, ce qui leur permettra de dresser une liste détaillée des gènes et des voies régulés par TBXT et de comprendre comment les cellules s'adaptent à la suppression de TBXT. En étudiant un panel de lignées cellulaires de chordome, les chercheurs visent à déterminer comment les tumeurs de différents patients pourraient répondre différemment aux thérapies ciblées sur le brachyury qui sont en train d'émerger. Et en déterminant les gènes en aval par lesquels le brachyury agit, ce projet a également le potentiel de révéler des cibles thérapeutiques supplémentaires.
Découverte de cibles de surface
Plusieurs des modalités thérapeutiques émergentes les plus prometteuses, notamment les conjugués anticorps-médicaments (ADC), les thérapies par radioligands (RLT) et les thérapies cellulaires telles que les cellules CAR T, se concentrent sur des marqueurs présents à l'extérieur des cellules tumorales. Ces marqueurs peuvent servir de balises, permettant aux traitements de cibler et de délivrer le traitement directement aux cellules cancéreuses sans affecter les cellules normales, offrant ainsi une alternative plus précise et potentiellement moins toxique aux autres options de traitement médicamenteux. Les trois subventions suivantes visent à permettre aux patients atteints de chordome de bénéficier de ces nouvelles modalités :
Deux nouvelles subventions visant à découvrir des cibles de surface du chordome. Grâce à une subvention de 300 000 dollars sur deux ans, une équipe dirigée par William Sellers, MD, Gad Getz, PhD, et Yuen-Yi (Moony) Tseng, PhD, au Broad Institute du MIT et de Harvard, caractérisera de manière exhaustive les protéines à la surface des cellules du chordome, en cherchant à découvrir des protéines uniques et appariées qui pourraient servir de cibles pour diverses immunothérapies et d'autres thérapies anticancéreuses de la prochaine génération. Parallèlement, grâce à une subvention pilote de 50 000 dollars, une équipe de l'université de Pennsylvanie dirigée par le docteur Lin Zhang appliquera une approche computationnelle de pointe pour identifier les protéines de surface qui pourraient constituer des cibles thérapeutiques intéressantes.
Application de la thérapie cellulaire CAR T PC au chordome. Un projet de 300 000 dollars sur deux ans que nous soutenons, dirigé par Matija Snuderl, MD, et Mark Yarmarkovich, PhD, à l'Université de New York, étudiera comment appliquer au chordome une nouvelle approche d'immunothérapie appelée thérapie cellulaire CAR T centrée sur les peptides (PC). Cette méthode consiste à modifier les cellules immunitaires pour qu'elles ciblent des fragments de protéines, appelés peptides, présents à la surface des cellules cancéreuses. Nous sommes reconnaissants de pouvoir cofinancer cette subvention avec l'Institut de recherche sur le cancer, le premier soutien mondial à la recherche sur l'immunothérapie du cancer.
Autres projets de découverte de cibles et de biomarqueurs
Enfin, nous finançons plusieurs projets supplémentaires visant à découvrir de nouvelles stratégies de traitement et de nouveaux biomarqueurs :
Comprendre le rôle de la plasticité cellulaire dans la résistance aux traitements. Itai Yanai, PhD, de l'Université de New York, est un pionnier dans le domaine de la plasticité des cellules cancéreuses - comment la capacité des cellules cancéreuses à passer d'un état cellulaire à un autre peut leur permettre de s'adapter aux traitements et d'y résister. Aujourd'hui, grâce à une subvention de 325 000 dollars sur deux ans, lui et son équipe appliqueront leur expertise et leurs méthodes au chordome dans le but de découvrir les états cellulaires du chordome, la manière dont les cellules du chordome passent d'un état à l'autre et d'identifier les moyens de bloquer ces changements, ce qui pourrait mettre fin à leur capacité de résister aux traitements.
Élaboration de cartes du microenvironnement des tumeurs du chordome. Dans le cadre d'un projet de 100 000 dollars sur un an que nous soutenons, Shaan Raza, M.D., Matei Banu, M.D., et leurs collègues du MD Anderson Cancer Center utiliseront des tissus appariés provenant de chordomes de la base du crâne nouvellement diagnostiqués et localement récidivants pour établir des cartes à haute résolution du microenvironnement tumoral du chordome avant et après la récidive de la maladie. Ils espèrent que la comparaison de la composition cellulaire et des programmes métaboliques des tumeurs au moment du diagnostic et de la récidive permettra d'identifier les caractéristiques associées à la récidive de la maladie, ce qui pourrait conduire à de nouveaux biomarqueurs pronostiques permettant une gestion personnalisée de la maladie.
Étude de la composition des tumeurs du chordome. Grâce à une subvention de 275 000 dollars sur deux ans, une équipe dirigée par Mateusz Bujko, PhD, de l'Institut national de recherche en oncologie Maria Sklodowska-Curie, et Bartosz Wojtas, PhD, de l'Institut Nencki, utilisera un ensemble d'approches avancées pour évaluer l'hétérogénéité des tumeurs à la base du crâne à l'échelle de la cellule unique, Cela pourrait permettre de mieux comprendre comment les cellules du chordome interagissent avec le système immunitaire, comment elles envahissent les tissus environnants et s'adaptent à leur environnement, et comment ces caractéristiques peuvent influer sur la manière dont les différentes tumeurs réagissent à diverses thérapies.
Nous sommes profondément reconnaissants aux nombreux donateurs dont la générosité a rendu ces investissements possibles, ainsi qu'aux équipes de recherche qui se sont engagées à s'associer à nous dans notre quête de meilleures thérapies pour le chordome. Nous nous réjouissons de vous tenir au courant de nos efforts pour apporter la prochaine vague de traitements aux patients atteints de chordome et vous encourageons à vous inscrire à notre lettre d'information pour recevoir des mises à jour.