Photo : Quelques-uns des scientifiques de CF Labs à l’origine de notre « TBXT Challenge »
Nous sommes ravis d’annoncer que le prestataire de services de découverte de médicamentsX-Chem a franchi une étape décisive dans la recherche de médicaments ciblant la principale vulnérabilité du chordome, la protéine brachyury, également connue sous le nom de TBXT.
En participant à notre concours de découverte de médicaments actuellement en cours, leTBXT Challenge, ils ont découvert un composé qui se lie à la brachyury avec une affinité bien supérieure à celle de tous les composés publiés jusqu’à présent, franchissant ainsi le premier des deux seuils critiques que le Challenge vise à récompenser.
Pour avoir franchi cet obstacle, X-Chem a remporté le premier des trois prix que nous offrons dans le cadre de notre Challenge.
Le défi : traiter l’intraitable
Brachyury joue un rôle crucial dans presque toutes les tumeurs de chordome, mais est largement absent des tissus sains. Cela en fait une cible thérapeutique particulièrement prometteuse pour le chordome. On pense également qu’il joue un rôle dans des types de tumeurs plus courants, notamment certains cancers du sein, du côlon, du poumon et de la prostate.
Cependant, brachyury appartient à une catégorie de protéines appelées « facteurs de transcription », qui ont longtemps été considérées comme « impossibles à traiter » car elles ne présentent pas de sites évidents auxquels un médicament pourrait se lier. Parmi les centaines de facteurs de transcription impliqués dans les maladies humaines, seuls quelques-uns disposent de composés qui se lient suffisamment bien pour permettre le développement de médicaments.
Les scientifiques s’efforcent depuis des années de surmonter cet obstacle à la découverte de médicaments ciblant la protéine brachyury. En 2017, une équipe collaborant dans le cadre du Structural Genomics Consortium (SGC) a cartographié la structure moléculaire de la protéine brachyury, révélant ainsi des sites auxquels un médicament pourrait se fixer. En 2020, les chercheurs du SGC que nous avons financés en collaboration avec la Mark Foundation for Cancer Research ont découvert les premiers composés capables de se lier à brachyury ; par la suite, l’équipe du SGC et d’autres chercheurs ont mis au point des composés améliorés, mais une meilleure affinité de liaison était encore nécessaire pour permettre le développement de médicaments.
Parallèlement, la prolifération des nouvelles technologies et des nouveaux outils a commencé à offrir un nombre croissant de pistes potentielles pour surmonter cet obstacle : par exemple, l’intelligence artificielle pour aider à concevoir ou à prédire des ligands plus puissants, ainsi que de nouvelles méthodes pour créer et explorer de vastes collections de composés chimiques.
Afin d’encourager l’application de ces nouvelles approches à la protéine brachyury, nous avons lancé l’année dernière le TBXT Challenge. Dans le cadre de ce défi, les participants soumettent des composés à CF Labs, où nos scientifiques mesurent leur capacité à se lier à la protéine brachyury. Le Challenge offre aux équipes 100 000 dollars pour les composés atteignant un premier seuil de liaison (affinité de liaison inférieure à 1 micromolaire), et 250 000 dollars pour ceux qui atteignent un seuil encore plus bas et plus exigeant (300 nanomolaires).
Il est encourageant de constater que des équipes issues de 22 entreprises et de quatre groupes universitaires répartis dans neuf pays se sont inscrites, apportant ainsi un large éventail d’expertises et d’approches à ce problème.
Comment X-Chem a franchi un cap
Pour relever le défi TBXT, X-Chem a passé au crible sa collection de plus de 150 milliards de composés (appelée « bibliothèque codée par l’ADN », ou DEL). Chaque composé porte un marqueur ADN unique qui fonctionne comme un code-barres. Ces marqueurs permettent aux chercheurs de cribler de nombreux composés à la fois, d’identifier le sous-ensemble qui semble se lier à la cible, puis de lire les marqueurs pour déterminer quels composés ils ont découverts. Grâce à cette approche, X-Chem a identifié environ 73 000 composés présentant un signal de liaison potentielle et méritant un examen plus approfondi. Parmi ceux-ci, l’entreprise a combiné son expertise en chimie médicinale, l’analyse computationnelle et l’apprentissage automatique pour sélectionner 76 composés à tester dans le cadre du Challenge.
Nos scientifiques de CF Labs ont ensuite mesuré la capacité de chacun de ces composés à se lier à brachyury à l’aide d’une technique appelée résonance plasmonique de surface, identifiant ainsi un composé qui semblait atteindre le seuil de réussite du Challenge.
La semaine dernière, X-Chem a présenté les résultats de ces travaux sous forme d’affiche lors duSymposium international DEL à Zurich. Parallèlement, nous avons mené plusieurs tests de répétition sur ce composé au sein de CF Labs et avons confirmé qu’il se lie à la protéine brachyury à des concentrations inférieures au seuil de 1 micromolaire fixé par le Challenge. Ce composé a également passé avec succès l’examen d’un expert chimiste indépendant, qui a vérifié que sa structure chimique répondait aux critères du Challenge concernant son aptitude à un développement pharmaceutique ultérieur, faisant ainsi de X-Chem le premier lauréat de notre prix de 100 000 dollars.
L’équipe d’X-Chem présentera ses travaux sous forme d’affiche lors de notreatelier international de recherche sur le chordome.
Ce que cela signifie pour les patients, et la suite des événements
La découverte de X-Chem constitue la première preuve qu’un composé peut surmonter un obstacle majeur et de longue date qui a freiné la recherche sur les médicaments ciblant la protéine brachyury. Cela apporte une preuve de principe encourageante indiquant que la protéine brachyury — et potentiellement d’autres facteurs de transcription difficiles à cibler qui contribuent à diverses maladies — pourrait être plus « ciblable » qu’on ne le pensait auparavant.
Il s’agit d’un point de départ prometteur, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour transformer ce composé en médicament. Quelle que soit la voie à suivre pour ce composé en particulier, le fait d’avoir franchi le premier seuil clé que le Challenge cherchait à franchir constitue un précédent important qui, nous l’espérons, sera suivi, notamment par d’autres équipes participant au TBXT Challenge (des prix sont encore disponibles pour deux équipes supplémentaires au maximum).
Surtout, ces composés — qu’il s’agisse du composé gagnant de X-Chem, des composés apparentés ou d’autres encore à découvrir dans le cadre du Challenge — pourraient ouvrir la voie au développement de plusieurs types de médicaments prometteurs qui étaient jusqu’à présent hors de portée pour la brachyury, tels que les dégradateurs PROTAC, conçus pour diriger le système d’élimination des déchets de la cellule vers la destruction d’une protéine spécifique comme la brachyury.
À ce titre, cette découverte constitue une étape importante vers notre objectif de faire entrer les premiers médicaments ciblant la protéine brachyury en essais cliniques d’ici 2030, comme le décrit notreplan stratégique.
Nous sommes profondément reconnaissants envers X-Chem et toutes les équipes participant au TBXT Challenge. Nous remercions également tous nos donateurs qui ont rendu ce Challenge possible, notamment laMark Foundation for Cancer Research,Biohub et tous ceux qui nous ont aidés à développer les capacités nécessaires au sein de CF Labs.
Nous sommes impatients de poursuivre ce Challenge et espérons que d’autres molécules éligibles aux prix seront identifiées. En attendant, vous pouvez soutenir nos efforts pour faire progresser la découverte de médicaments ciblant la protéine brachyury enfaisant un don ici ou en contactant notre responsable de la philanthropie, Kenny Brighton :kenny@chordoma.org.