Photo : Des chercheurs de MD Anderson font progresser l'immunothérapie ciblant le brachyury.
Le brachyury (également appelé TBXT) est une caractéristique et un moteur majeur du chordome. Il est présent dans pratiquement toutes les tumeurs du chordome et joue un rôle essentiel dans leur croissance, mais on le trouve à peine dans les tissus normaux, ce qui en fait une cible particulièrement prometteuse pour les thérapies qui attaquent les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. Trouver comment exploiter cette vulnérabilité est l'une de nos principales priorités de recherche.
L'immunothérapie, une approche qui utilise le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses, offre une voie prometteuse pour cibler la brachyury. Mais nous devons d'abord surmonter un obstacle majeur : la brachyury opère à l'intérieur des cellules tumorales, où elle est cachée au système immunitaire.
Heureusement, nos cellules fournissent au système immunitaire un rapport sur ce qui se passe à l'intérieur en affichant de minuscules fragments (peptides) de leurs protéines internes à la surface de la cellule par l'intermédiaire d'une structure appelée complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). La détection des peptides anormaux présentés sur les molécules du CMH est un moyen essentiel pour les cellules immunitaires de reconnaître, puis de détruire, les cellules malades. Ces dernières années, les chercheurs ont trouvé des peptides de brachyury présentés sur les molécules du CMH dans le chordome et dans plusieurs autres cancers dans lesquels le brachyury est présent, et ont proposé divers moyens de les cibler.
Dans un premier temps, la recherche s'est concentrée sur le développement de vaccins visant à stimuler le système immunitaire pour qu'il monte une attaque contre les cellules présentant des peptides de brachyury. Ces vaccins ont été testés dans le cadre d'une série d'essais cliniques portant sur plusieurs cancers, dont des essais sur le chordome que la Chordoma Foundation a contribué à faciliter. Il est encourageant de constater qu'ils ont réussi à générer un certain degré de réponse immunitaire contre le brachyury et que les tumeurs de plusieurs patients ont diminué ou se sont stabilisées. Cependant, les vaccins n'ont pas apporté de bénéfices significatifs à la plupart des patients, probablement parce qu'ils n'ont pas réussi à déclencher une réponse immunitaire suffisamment forte ou à vaincre les défenses des tumeurs.
Nous sommes donc ravis qu'avec le soutien de la Chordoma Foundation et du Cancer Research Institute (CRI), une équipe de chercheurs du MD Anderson Cancer Center dirigée par Cassian Yee, MD, ait fait une découverte importante: ils ont identifié de nouveaux peptides brachyury-MHC plus abondants que ceux ciblés par les vaccins, et ils ont pu générer des cellules T contre ces peptides qui sont capables de tuer efficacement les cellules de chordome en laboratoire. Cette découverte ouvre la voie à l'application d'approches d'immunothérapie multiples et plus puissantes aux tumeurs exprimant le brachyury.
S'appuyant sur ces progrès passionnants résultant de notre financement antérieur, le Dr Yee et une équipe de chercheurs de MD Anderson ont reçu une subvention de plusieurs millions de dollars des NIH pour tester une thérapie cellulaire ciblant le brachyury dans le cadre du premier essai clinique de ce type. L'essai, qui sera dirigé par le docteur Anthony Conley, débutera l'année prochaine et permettra d'évaluer si cette approche peut traiter efficacement et en toute sécurité les patients atteints de chordome.
Parallèlement à cet essai, les recherches en cours à MD Anderson visent à développer et à tester des immunothérapies de nouvelle génération ciblant le brachyury. Pour rendre ce travail possible, nous avons récemment accordé, avec le CRI, une nouvelle subvention de 300 000 dollars pour un projet de deux ans dirigé par Ke Pan, PhD, dans le groupe du Dr Yee. Grâce à cette subvention, le Dr Pan et le Dr Christopher Alvarez-Breckenridge (également à MD Anderson) visent à créer des cellules T capables de mieux cibler les tumeurs du chordome et de briser leurs défenses, en testant cette stratégie dans des modèles cellulaires et animaux. D'autres recherches sont également prévues pour exploiter d'autres technologies d'immunothérapie émergentes afin de cibler les brachyuries et d'étendre ces approches à d'autres tumeurs exprimant des brachyuries, ce qui pourrait inciter à investir encore davantage dans ce domaine.
Dans l'ensemble, ces étapes importantes franchies à MD Anderson marquent un véritable élan dans notre quête pour mettre au point des immunothérapies efficaces ciblant la brachyurie, en étendant les percées réalisées en laboratoire au développement préclinique et, bientôt, à la clinique. Ces approches d'immunothérapie complètent également nos efforts en cours pour développer des médicaments qui bloquent la fonction du brachyury à l'intérieur des cellules tumorales - un coup de poing potentiel qui pourrait permettre de surmonter les mécanismes de résistance possibles.
Nous sommes reconnaissants à toute l'équipe de MD Anderson pour son dévouement à cette importante recherche, ainsi qu'à CRI et à nos donateurs dont la générosité a contribué à la rendre possible.
Pour rester informé des nouveaux développements dans la recherche et le traitement du chordome, inscrivez-vous à notre lettre d'information.